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Protozoários: Sporozoa (esporozoários – Plasmódios e Malária) APRESENTAÇÃO Nesta unidade de aprendizagem, estudaremos a malária, que é uma doença causada por quatro diferentes espécies de Plasmodium: Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae e Plasmodium falciparum. Veremos suas principais características, patogênese, epidemiologia, achados clínicos, diagnóstico laboratorial, tratamento e prevenção. Bons estudos. Ao final desta Unidade de Aprendizagem, você deve apresentar os seguintes aprendizados: Demonstrar as principais características relacionadas ao ciclo de vida do Plasmodium.• Identificar a patogênese, a epidemiologia e os achados clínicos da malária.• Definir o diagnóstico laboratorial, o tratamento e a prevenção da malária.• DESAFIO No Brasil, a malária está relacionada à elevada incidência da doença na região amazônica e à sua potencial gravidade clínica. Causa perdas sociais e econômicas na população sob risco, principalmente naquela que vive em condições precárias de habitação e saneamento. Dessa maneira, o imediato tratamento é a forma mais efetiva para interromper a cadeia de transmissão e reduzir a gravidade e a letalidade da malária. No Brasil, os medicamentos antimaláricos são disponibilizados gratuitamente em todo o território nacional, em unidades do Sistema Único de Saúde (SUS) (Brasil, 2014). Consulte o Guia em Vigilância em Saúde anexo e responda às questões relacionadas ao tratamento da malária: 1) Quais os objetivos do tratamento? 2) Cite os aspectos que devem ser levados em consideração na tomada de decisão sobre o tratamento. 3) Descreva de forma geral o tratamento medicamentoso para: a. Malária por Plasmodium vivax ou por Plasmodium ovale. b. Malária por Plasmodium malariae. c. Malária por Plasmodium falciparum ou malária mista (Plasmodium falciparum e Plasmodium malariae) d. Malária mista (Plasmodium falciparum e Plasmodium vivax ou Plasmodium ovale) INFOGRÁFICO A malária é causada por diferentes espécies de Plasmodium. A seguir, veremos os aspectos que serão estudados nessa unidade de aprendizagem: CONTEÚDO DO LIVRO Segue um trecho da obra "Microbiologia Médica e Imunologia", de Levinson Warren, que está em sua 12a edição. O conteúdo selecionado servirá de apoio para estudo da malária, que é mundialmente uma das doenças infecciosas mais comuns e que pode levar à morte. MICROBIOLOGIA BROOKS, G.F.; CARROLL, K.C.; BUTEL, J.S.; MORSE, S.A.; MIETZNER, T.A. Microbiologia Médica de Jawetz, Melnick e Adelberg – 26.ed. CHAMPE, P.C.; HARVEY, R.A.; FISHER, B.D. Microbiologia Ilustrada – 2.ed. GLADWIN, M.; TRATTLER, B. Microbiologia Clínica Ridiculamente Fácil – 4.ed. HÖFLING, J.F.; GONÇALVES, R.B. Microscopia de Luz em Microbiologia: Morfologia Bacteriana e Fúngica LEVINSON, W. Microbiologia Médica e Imunologia – 1 .ed.3 MADIGAN, M.T.; MARTINKO, J.M; DUNLAP, P.V.; CLARK, D.P. Microbiologia de Brock – 1 .ed.4 SCHAECHTER, M.; INGRAHAM, J.L.; NEIDHART, F.C. Micróbio – Uma Visão Geral TORTORA, G. J.; FUNKE, B.R.; CASE, C.L. Microbiologia – 10.ed. IMUNOLOGIA DOAN, T.; MELVOLD, R.; VISELLI, S.; WALTENBAUGH, C. Imunologia Ilustrada MURPHY, K. Imunobiologia de Janeway – 8.ed. PARHAM, P. O Sistema Imune – 3.ed. Microbiologia médica e imunologia, 13ª edição, contempla aspectos básicos e clínicos da bacteriologia, virologia, micologia, parasitologia e imunologia. Esta nova edição traz também uma seção inteiramente nova sobre doenças infecciosas importantes, organizadas por sistemas de órgãos. Destacam-se ainda as questões para autoavaliação e os casos clínicos. • esumos sobre microrganismos de importância médica auxiliam no estudo do tema.R • casos clínicos demonstram a das ciências básicas no diagnóstico clínico.50 relevância • 654 questões práticas abrangem os principais temas de cada área. • Forte ênfase no texto quanto à aplicação clínica da microbiologia nas doenças infecciosas. • Imagens coloridas ilustram sinais clínicos importantes. DESTAQUES DESTA EDIÇÃO: CAPÍTULOS NOVOS SOBRE DOENÇAS INFECCIOSAS! Catalogação na publicação: Poliana Sanchez de Araujo – CRB 10/2094 L665m Levinson, Warren. Microbiologia e imunologia médicas [recurso eletrônico] / Warren Levinson ; tradução: Danielle Soares de Oliveira Daian ; tradução e revisão técnica: Flávio Guimarães da Fonseca. – 13. ed. – Porto Alegre : AMGH, 2016. Editado como livro impresso em 2016. ISBN 978-85-8055-557-8 1. Microbiologia médica. 2. Imunologia. I. Título. CDU 579.61 Tradução Flávio Guimarães da Fonseca Professor associado do Departamento de Microbiologia da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG). Doutor em Microbiologia pela UFMG. Danielle Soares de Oliveira Daian Doutoranda do curso de Pós-Graduação em Microbiologia da UFMG. Mestre em Microbiologia pela UFMG. Revisão técnica desta edição Flávio Guimarães da Fonseca Professor associado do Departamento de Microbiologia da UFMG. Doutor em Microbiologia pela UFMG. INTRODUÇÃO Os organismos de importância médica nessa categoria de pro- tozoários consistem nos esporozoários Plasmodium e Toxoplas- ma e nos flagelados Trypanosoma e Leishmania. Pneumocystis é discutido neste livro como um protozoário, pois é considerado como tal do ponto de vista médico. Entretanto, dados molecula- res indicam que Pneumocystis está relacionado a leveduras, como Saccharomyces cerevisiae. A Tabela 51-2 resume as várias caracte- rísticas desses protozoários do sangue e do tecido. Os estágios de importânci a médica no ciclo de vida dos pro- tozoários do sangue e do tecido são descritos na Tabela 52-1. PLASMODIUM Doenç a A malária é causada por quatro plasmódios: Plasmodium vi- vax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae e Plasmodium falciparum. P. vivax e P. falciparum são causas mais comuns de malária do que P. ovale e P. malariae. Mundialmente, a malária é uma das doenças infecciosas mais comuns e pode levar à morte. Caracterís ticas importantes O ciclo de vida de espécies de Plasmodium é apresentado na Figura 52-1. O vetor e hospedeiro definitivo para os plasmódios é a fêmea do mosquito Anopheles (somente a fêmea suga sangue). Existem duas fases no ciclo de vida: o ciclo sexuado, que ocorre principalmente nos mosquitos, e o ciclo assexuado, que ocorre nos seres humanos, os hospedeiros intermediários.1 1O ciclo sexuado é iniciado em seres humanos com a formação do game- tócito no interior das hemácias (gametogonia) e completado nos mos- quitos com a fusão dos gametas masculinos e femininos, formação do oocisto e produção de muitos esporozoítos (esporogonia). O ciclo sexuado é denominado esporogônico, pois são pro- duzidos esporozoítos (o ciclo esporog ônico está representado pela letra C na Figura 52-1), e o ciclo de vida assexuado é deno- minado esquizogônico, devido à produção dos esquizontes. O ciclo de vida em seres humanos inicia com a introdução de esporozoítos no sangue por meio da saliva do mosq uito, ao picar. Os esporozoítos são absorvidos pelos hepatócitos em 30 minutos. Essa fase “exoeritrocítica” (representada pela letra A na Figura 52-1) consiste na multiplicação e diferenciação da célula em merozoítos. P. vivax e P. ovale produzem uma forma latente (hipnozoíto) no fígado; essa forma é a causa das recidivas obser- vadas na malária vivax e ovale. Os merozoítos são liberados das células hepáticas e infectam as hemácias. Durante a fase eritrocítica (representada pela l etra B na Figura 52-1), o organismo diferencia-se em um trofozoíto em forma de anel (Figuras 52-2A e B, e 52-3). A forma de anel desenvolve-se em uma forma ameboide e, então, se diferencia em um esquizonte repleto de merozoítos (Figura 52-2C). Após a liberação, os merozoítos infectam outros eritrócitos (etapa 6 da Figura 52-1). Esse ciclo repete-se em intervalos regulares típicos para cada espécie. O período de liberação de merozoítos causa os característicos sintomas recorrentes de calafrios, febre e sudorese, observados em pacientescom malária. O ciclo sexuado inicia nas hemácias humanas quando al- guns merozoítos se desenvolvem em gametócitos femininos e outros em gametócitos masculinos (Figuras 52-2D à F e 52-4, e etap a 7 da Figura 52-1). As hemácias que contêm o gametócito são ingeridas pela fêmea do mosquito Anopheles e, no seu intes- tino, produzem um macrogameta feminino e oito microgametas masculinos. Após a fertilização, o zigoto diploide diferencia-se em um oocineto móvel que penetra na parede do intestino, onde se desenvolve em um oocisto, no interior do qual muitos esporo- zoítos haploides são produzidos. Os esporozoítos são liberados e migram para as glândulas salivares, prontos para completar o ciclo assim que o mosquito se alimentar de sangue novamente. Intr odução Plasmodium Toxoplasma Pneumocystis Trypanosoma Leishmania Aplique seu conhecimento Resumos dos organismos Questões para autoavaliação C O N T E Ú D O D O C A P Í T U L O Protozoários do Sangue e de Tecidos C A P Í T U L O 52 Levinson_book.indb 420Levinson_book.indb 420 22/12/15 16:3422/12/15 16:34 CAPÍTULO 52 Protozoários do Sangue e de Tecidos 421 Uma característica muito importante de P. falciparum é a resistência à cloroquina. Linhagens resistentes à cloroquina pre- dominam na maioria das áreas do mundo onde a malária é endê- mica. A resistência à cloroquina é mediada por uma mutação no gene que codifica o transportador de cloroquina na membrana celular do organismo. Patogê nese e epidemiologia A maioria dos achados patológicos da malária resulta da destrui- ção das hemácias. As hemácias são destruída s tanto pela libe- ração dos merozoítos quanto pela ação do baço, que sequestra e lisa hemácias infectadas. O aumento ca racterístico do baço pela malária é devido à congestão de sinusoides com hemácias, asso- ciado à hiperplasia de linfócitos e macrófagos. A malária causada pelo P. falciparum é mais grave quando comparada à causada por outros plasmódios. Ela é caracterizada pela infecção de mais hemácias em comparação com as outras espécies de malária e pela oclusão dos capilares com agregados de hemá cias parasitadas. Isso leva a hemorragia e necrose poten- cialmente fatais, particularmente no encéfalo (malária cerebral). Além disso, pode ocorrer hemólise extensiva e danos aos rins, re- sultando em hemoglobinúria. A cor escura da urina dos pacien- tes deu origem ao termo “febre da água negra”. A hemoglobinúria pode levar à insuficiência renal aguda. O tempo do ciclo de febre é de 72 horas para P. malariae e de 48 horas para os outros plasmódios. A doença causada por P. ma- lariae é chamada de malária quartã, pois a febre ocorre a cada quatro dias, ao passo que a malária causada pelos outros plas- módios é chamada de malária terçã , pois a febre ocorre a cada três dias. A malária terçã é subdivida em maligna, causada por P. falciparum, e benigna, causada por P. vivax e P. ovale. P. falciparum causa um alto nível de parasitemia, pois pode infectar hemácias em todos os seus estágios. Em contraparti- da, P. vivax infecta somente reticulócitos, e P. malariae infecta apenas hemácias desenvolvidas; entretanto, eles produzem ní- veis mais baixos de parasitas no sangue. Indivíd uos com genes relacionados à anemia falciforme, mas cuja doença não é ativa (heterozigotos), estão protegidos contra malária, pois suas hemá- cias possuem baixa atividade da ATPase e não produzem energia suficiente para suportar o crescimento do parasita. Pessoas com anemia falciforme ativa (homozigotos) também estão protegidos, mas raramente sobrevivem o bastante para obter esse benefício. O receptor para P. vivax é o antígeno de grupo sanguíneo Duffy. Indivíduos homozigotos recessivos para o gene que co- difica essa proteína são resistentes à infecção por P. vivax. Mais de 90% dos africanos ocidentais e muitos de seus descendentes norte-americanos não produzem o antígeno Duffy e são, por isso, resistentes à malária vivax. TABELA 52-1 Estágios de impor tância médica no ciclo de vida de protozoários do sangue e do tecido Organismo Inseto-vetor Estágio em que infecta seres humanos Está gio(s) mais associado(s) à doenç a em seres humanos Importante(s) está gio(s) fora de humanos Plasmodium Mosquito fêmea (Anopheles) Esporozoíto na saliva do mosquito Trofozoítos e merozoítos nas hemácias Mosquito ingere gametócitos S fusão para formar o zigoto S oocineto S esporozoítos Toxoplasma Nenhum Cistos em tecido (pseudocistos) em carne malcozida ou oocistos em fezes de gatos Trofozoítos que se multiplicam rapi- damente (taquizoítos) no interior de vários tipos de células; os taqui- zoítos podem cruzar a placenta e infectar o feto; trofozoítos que se multiplicam lentamente (bradizoí- tos) em tecidos com cistos Gato ingere cistos dos tecidos contendo bradizoítos S gametas S oocineto S oocistos nas fezes Pneumocystis Nenhum Incerto; provavelmente cistos Cistos Nenhum conhecido Trypanosoma cruzi Barbeiro (Triatoma) Formas tripomastigotas nas fezes do barbeiro Formas amastigotas no músculo cardíaco e nos neurônios Inseto ingere formas tripomastigotas no sangue humano S epimastigotas S tripomastigotas Trypanosoma gambiense e T. rhodesiense Mosca tsé-tsé (Glossina) Formas tripomastigotas na saliva da mosca Formas tripomastigotas no sangue e no encéfalo Mosca ingere formas tripomastigotas no sangue humano S epimastigotas S tripomastigotas Leishmania donovani Flebotomíneos (Phlebotomus e Lutzomyia) Formas promastigotas na saliva do mos- quito Formas amastigotas em macrófagos no baço, no fígado e na medula óssea Mosca ingere macrófagos contendo amastigotas S promastigotas Leishmania tro- pica e outros Flebotomíneos (Phlebotomus e Lutzomyia) Formas promastigotas na saliva do mos- quito Formas amastigotas em macrófagos na pele Mosca ingere macrófagos contendo amastigotas S promastigotas Levinson_book.indb 421Levinson_book.indb 421 22/12/15 16:3422/12/15 16:34 422 PARTE VI Parasitologia Pessoas com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) também estão protegidas contra os efeitos graves da ma- lária falciparum. A deficiência de G6PD é uma hemoglobinopa- tia ligada ao X encontrada em alta frequência em áreas tropicais onde a malária é endêmica. Indivíduos dos sexos masculino e feminino carreadore s do gene mutado estão protegidos contra malária. A malária é transmitida principalmente pela picada do mosquito, mas também pode ocorrer transmissão por meio da placenta, por transfusões de sangue e pelo uso de drogas intra- venosas. A imunidade parcial baseada em anticorpos humorais que bloqueiam a invasão das hemácias por merozoítos ocorre em indivíduos infectados. Como resultado, h á um baixo nível de pa- rasitemia e sintomas brandos; essa condição é conhecida como premonição. Em contrapartida, um indivíduo não imune, como um viajante presente pela primeira vez em uma á rea onde a ma- lária falciparum é endêmica, está em risco de doença grave e po- tencialmente fatal. Mais de 200 milhões de pessoas no mundo têm malária e mais de 1 milhão morrem em decorrência dela a cada ano, o que faz da malária a doença infecciosa letal mais comum. Isso ocorre principalmente em regiões tropicais e subtro- picais, sobretudo na Ásia, na África e nas Américas Central e do Sul. A malária nos Estados Unidos é diagnosticada em norte-americanos que viajam para áreas de infecção endêmica sem quimioprofilaxia adequada e em imigrantes de áreas de infecções endêmicas. A malária não é endêmica nos Estados Malária (espécies de Plasmodium) LEGENDA Estágio infectante Estágio de diagnósticoD I D D D D I I 12 11 10 9 1 8 7 7 5 4 3 2 6 B A C Ruptura do oocisto Liberação dos esporozoítos Os mosquitos sugam sangue (injeção de esporozoítos) Ruptura do esquizonte e liberação dos merozoítos Macro- gametócito Microgameta penetrando no macro- gametócito Célula hepática infectada Trofozoíto imaturo (estágioem anel) Trofozoíto maduro Ruptura do esquizonte Mosquito suga o sangue (ingestão dos gametócitos) Microgametócito exflagelado Oocineto Esquizonte Gametócitos Esquizonte Célula hepática Oocisto Gametócitos Estágios no mosquito Estágios no fígado humano Estágios no sangue humano Ciclo exoeritrocítico Ciclo eritrocítico Ciclo esporogônico P. vivax P. ovale P. malariae P. falciparum FIGURA 52-1 Espécies de Plasmodium. Ciclo de vida. O lado direito da figura descreve os estágios no interior de seres humanos (setas roxas). O ciclo A (à direita, na parte superior) é o estágio exoeritrocítico que ocorre no fígado. O ciclo B (à direita, na parte inferior) é o estágio eritrocítico que ocorre nas hemácias. Observe que na etapa 6 do ciclo, os merozoítos liberados dos esquizontes rompidos infectam, então, outras hemácias. A liberação sincronizada de merozoítos causa a febre periódica e os calafrios característicos da malária. O lado esquerdo da figura descreve os estágios no interior do mosquito (setas vermelhas). Os seres humanos são infectados na etapa 1, quando o mosquito injeta esporozoítos. O mos- quito é infectado na etapa 8, quando ingere gametócitos presentes no sangue humano. (Fonte: Centers for Disease Control and Prevention/Dr. Alexander J. da Silva e Melanie Moser.) Levinson_book.indb 422Levinson_book.indb 422 22/12/15 16:3422/12/15 16:34 CAPÍTULO 52 Protozoários do Sangue e de Tecidos 423 Unidos. Determinadas regiões do Sudeste da Ásia, da América do Sul e da África Oriental são particularmente afetadas por linhagens resistentes à cloroquina de P. falciparum. Indivíduos que viveram em ou viajaram para áreas onde ocorre a malária devem procurar atendimento médico no caso de doença febril até três anos após a saída das áreas endêmicas. Achados clínicos A malária apresenta, como primeiros sintomas, febre abrupta e calafrios, acompanhados de dor de cabeça, mialgias e artralgias, cerca de duas semanas após a picada do mosquito. A febre pode ser contínua durante a doença; o típico ciclo periódico não se de- senvolve por vários dias após os primeiros sintomas. O pico de febre, que pode chegar a 41°C, é frequentemente acompanhado por cala frios, náusea, vôm ito e dores abdominais. A febre é segui- da por sudorese. Os pacientes, em geral, se sentem bem entre os episódios febris. A esplenomegalia é observada na maioria dos A B C D E F G H FIGURA 52-2 A: Trofozoíto em anel de sinete de Plasmodium vivax no interior de uma hemácia. B: Trofozoíto ameboide de Plasmodium vivax no int erior de uma hemácia, mostrando os pontos de Schüffner. C: Esquizonte maduro de Plasmodium vivax apresentando merozoítos em seu interior. D: Microgametócito de Plasmodium vivax. E: Macrogametócito de Plasmodium vivax. F: Gametócito “em forma de banana” de Plasmodium falciparum associado a uma hemácia-fantasma. G: Trofozoítos de Toxoplasma gondii dentro de macrófagos. H: Cistos de Pneumocystis jiroveci. (A a G, aumento de 1.2003; H, aumento de 8003.) FIGURA 52-3 Plasmodium falciparum – trofozoíto em forma de anel. A seta longa indica uma hemácia contendo um trofozoíto em forma de anel. A cabeça de seta ind ica uma hemácia contendo quatro trofo- zoítos em forma de anel. Observa-se a alta porcentagem de hemácias contendo forma de anel. Esse alto nível de parasitemia é mais frequen- temente observado em infecções de Plasmodium falciparum que em outras infecções de plasmódios. (Figura cortesia do Dr. S. Brown, Public Health Image Library, Centers for Disease Control and Prevention.) FIGURA 52-4 Plasmodium falciparum – gametócito. A seta indi- ca um gametócito de Plasmodium falciparum “em forma de banana”. (Figura cortesia do Dr. S. Brown, Centers for Disease Control and Prevention.) Levinson_book.indb 423Levinson_book.indb 423 22/12/15 16:3422/12/15 16:34 Encerra aqui o trecho do livro disponibilizado para esta Unidade de Aprendizagem. Na Biblioteca Virtual da Instituição, você encontra a obra na íntegra. DICA DO PROFESSOR Nesta unidade de aprendizagem, falaremos sobre a malária, o seu ciclo de vida, a patogênese, os achados clínicos, o diagnóstico laboratorial e a prevenção da doença. Conteúdo interativo disponível na plataforma de ensino! EXERCÍCIOS 1) Em relação às espécies de Plasmodium, qual das seguintes opções é a correta: A) Esses organismos são transmitidos pela picada de mosquitos Anopheles fêmeas. B) A picada do vetor injeta merozoítos no interior da corrente sanguínea que, então, infecta as hemácias. C) Tanto o gametócito masculino quanto o feminino são formados no vetor e na mesma quantidade. D) Hipnozoítos são produzidos pelo Plasmodium falciparum e podem causar recidiva da malária após o final da fase aguda. E) A malária causada pelo Plasmodium vivax é caracterizada por uma malária cerebral e por febre da água mais frequentemente se comparada à malária causada pelas outras três espécies. 2) Com relação à patogênese da malária, marque a alternativa CORRETA: A) As hemácias são destruídas pela liberação dos esporozoítos. B) A hemoglobinúria, que ocorre na malária por Plasmodium falciparum, não causa nenhuma consequência séria no organismo humano. C) A doença causada por Plasmodium malariae é chamada malária quartã, pois a febre ocorre a cada quatro dias. D) A malária é transmitida somente pela picada do mosquito Anopheles. E) Plasmodium vivax infecta hemácias em todos os seus estágios. 3) Devido à sua potencial gravidade clínica, a malária deve ser tratada imediatamente para interromper a cadeia de transmissão e reduzir a sua gravidade e letalidade. Marque a alternativa CORRETA com relação ao tratamento: A) O tratamento medicamentoso é complexo e caro. B) Na tomada de decisão sobre o tratamento da malária é importante saber qual a espécie de plasmódio infectante e também a idade do paciente. C) Mulheres grávidas podem receber o mesmo tratamento que os demais pacientes, já que os antimaláricos não atravessam a placenta. D) O tratamento não consegue evitar as recaídas tardias. E) A primaquina é o fármaco de escolha para pacientes com deficiência de G6PD. 4) A gravidade da infecção pelo Plasmodium falciparum, comparada às outras três formas de malária, é decorrente de qual destas alternativas? A) Destruição dos leucócitos compromete a reação imunológica contra a malária. B) As células-tronco da medula são em grande parte destruídas. C) Podem ocorrer danos ao coração e aos pulmões. D) Os parasitas presentes na corrente sanguínea reinvadem o fígado e induzem um estado mais grave da doença. E) As hemácias infectadas e deformadas aderem ao revestimento interior dos vasos sanguíneos e bloqueiam o fluxo de sangue por esses vasos. 5) Com relação ao diagnóstico da malária, marque a alternativa INCORRETA: A) Gota espessa é o método amplamente adotado no Brasil para o diagnóstico da malária. B) Esfregaço delgado é mais sensível do que a gota espessa. C) Testes imunocromatográficos são chamados de testes rápidos. D) Os testes rápidos são úteis para a confirmação diagnóstica. E) O diagnóstico por técnicas moleculares tem custos elevados. NA PRÁTICA O Relatório Mundial da Malária de 2014 resume a situação dos esforços globais para controlar e eliminar a doença. Esse relatório é elaborado anualmente pelo Programa Global de Malária da Organização Mundial de Saúde (OMS), com a ajuda de escritórios regionais da OMS, ministérios da saúde em países endêmicos e uma ampla gama de outros parceiros. Os dados para este relatório foram montados a partir de 97 países e territórios com transmissão contínua da malária e mais seis países que estão trabalhando para evitar a reintrodução. Acompanhe: SAIBA MAIS Para ampliar o seu conhecimento a respeito desse assunto, veja abaixo as sugestões do professor: Microbiologia Médica e Imunologia WARREN, Levinson. Microbiologia Médica e Imunologia. 12a Ed. Porto Alegre: AMGH, 2014. Parte VI. Microbiologia Médica de Jawetz BROOKS,Geo F et al. Microbiologia Médica de Jawetz, Melnick & Adelberg. 26a Ed. Porto Alegre: AMGH, 2014. Cap. 46. WHO, World Health Organization. World Malaria Report 2014. Geneva, 2014. Disponível em:. Conteúdo interativo disponível na plataforma de ensino! Malaria. Conteúdo interativo disponível na plataforma de ensino! Guia de vigilância em saúde Conteúdo interativo disponível na plataforma de ensino!
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